2029-ben járunk, két évvel az Emberi forradalom és az „Aug-incidens" után. Egy tapasztalt fedett ügynök, Adam Jensen, kénytelen egy olyan világban tevékenykedni, amely meggyűlölte a magafajtákat. Különféle csúcstechnológiájú fegyverek és kiterjesztések új arzenáljával felszerelkezve Jensen összeáll a Task Force 29 nevű terroristaelhárító egységgel, melynek feladata az, hogy levadássza azokat, akik az emberiség szétkergetéséért felelősek. Ki kell választania a megfelelő módszert és azt, hogy kiben bízzon meg, hogy felfedhesse a valaha egységes emberiség rejtélyét.
