Három évvel az UNCHARTED 3: Drake's Deception eseményei után játszódó Nathan Drake feltehetően maga mögött hagyta a szerencsevadászat világát. Azonban nem kell sokáig várni, hogy a sors hívjon, amikor Drake bátyja, Sam újra felszínre kerül, hogy segítségét kérje, hogy megmentse saját életét, és egy kalandot ajánl fel, aminek Drake nem tud ellenállni.
Henry Avery kapitány rég elveszett kincsére vadászva Sam és Drake elindul, hogy megtalálják Libertaliát, a kalózutópiát Madagaszkár erdőinek mélyén. UNCHARTED 4: A Thief's End a világ körüli utazásra viszi a játékosokat dzsungelszigeteken, távoli városokon és hófödte csúcsokon keresztül Avery vagyonának keresése során.
